先天性心脏病（先心病）是最常见的出生缺陷，全球先心病发病率约8‰-12‰，每年约有130万的先心病患儿出生。在我国，每年有约10-15万先心病新生儿出生，尤其是随着“二孩”和“三孩”政策全面实施后，预计因高龄、高危孕妇比例增加等原因，先心病在很长一个时期内可能维持高发甚至上升趋势，给社会和家庭造成巨额疾病经济负担。

遗传、环境及其间相互作用被认为是先心病发生的主要原因。母体孕期营养状况属于重要环境因素之一，既往研究已证实维生素或糖脂代谢异常均可导致先心病，然而人体重要营养物质中的蛋白质（氨基酸）和先心病的关系鲜有报道。近年来随着生活水平提高，孕妇高蛋白饮食摄入现象越来越普遍，氨基酸水平也会随着蛋白摄入的增多而在体内增多，因此，明确孕期氨基酸水平是否与子代先心病发生相关，并揭示其中的分子机制，将对先心病发生原因的阐明和未来先心病的防治提供新思路。

2022年03月23日，复旦大学生命科学学院赵健元研究员与复旦大学附属儿科医院桂永浩教授团队合作在Advanced Science杂志发表了题目为Gestational Leucylation Suppresses Embryonic T-Box Transcription Factor 5 Signal and Causes Congenital Heart Disease的研究成果，该研究发现孕期高亮氨酸可导致子代先心病发生风险增加，首次阐明了亲代氨基酸代谢失衡致子代先心病的分子机制。

通过比较先心病患儿和正常新生儿母亲孕期血浆的代谢谱，研究人员发现先心病患儿母亲孕期支链氨基酸水平明显增加，并进一步通过小鼠模型证实了亮氨酸具有致子代心脏发育异常的作用。在机制研究中，研究者们发现高水平亮氨酸可在亮氨酰-tRNA合成酶 (LARS) 催化下增加胚胎心脏蛋白亮氨酰化修饰 (K-Leu)。LARS特异的与心脏发育核心转录因子TBX5结合并催化TBX5 K339位点发生K-Leu修饰，进而将TBX5阻滞于细胞浆而无法进入细胞核发挥转录激活活性, 最终使得TBX5下游多个心脏发育关键基因表达受到抑制，增加先心病发生风险。研究人员还发现，使用亮氨酸类似物亮氨醇可靶向抑制LARS催化亮氨酰化修饰活性，逆转K-Leu修饰，降低高亮氨酸孕鼠子代的先心病发生率。

该研究揭示了氨基酸信号动态调节转录因子的功能，为研究代谢重编程促进先心病等出生缺陷发生的分子机理奠定了基础，也为发展基于营养代谢调控的先心病干预新手段提供了新方向。复旦大学生科院张轩博士、儿科医院刘恋博士、陈伟呈副主任医师和王凤副主任医师为本文共同第一作者，生科院赵健元研究员和儿科医院桂永浩教授为共同通讯作者。

原文链接：

https://doi.org/10.1002/advs.202201034